制药业还有创新的能力吗？
文章节选自作者出版作品《制药业的真相》
制药业仍然是在坐等外部的研究成果。它正在原地踏步，等待大学和生物公司研究出什么新东西。它正在等待“戈多”。这简直不像一个号称最具活力的、有着最具创新性的研究的行业形象，但这就是事实真相。这也是为什么大型制药公司要纷纷在重要的研究大学和医药中心周围设立研发中心、在全世界的小公司中挑选可供授权的药物的原因。当越来越多的美国人开始质疑“药物的价格是为了弥补研发成本”的论调时，制药业转而执行B计划——宣称高昂的价格是为了支持创新。制药业承认：“是的，我们的利润是很高。但是请记住，超额的利润激励我们更加创新。看看你获得的那么多神奇的新药吧！”又一次，美国药物研究与制造商协会主席艾伦·霍尔默唱响了主旋律。在他不知疲倦地与任何价格管制的努力展开斗争的过程中，他这样说：“投票人一定不想危及到现代医药拯救生命的创新奇迹吧！”我们需要小心翼翼地对待这个行业，来保护“拯救生命的创新”，这一论调使我们有必要近距离观察一下大型制药公司的药物。它们真的是那么创新吗？如果真的是，那么荣誉应当归功于谁？
创新药物的产生
只要瞥一眼这个行业生产的产品，就会发现奇迹是少之又少。证据就在美国FDA的网站上我在第二章中解释过，在药物上市之前，公司必须向FDA递交一份新药上市申请表。FDA将按照两种方法对这些药物进行划分。第一种方法关注化合物本身，该机构称之为“化学型”。药物中的分子是已上市的药物中已经包括的吗？还是该机构称之为“新分子实体（NME）”的崭新的分子结构？如果是新的分子，于是将其划分为第一号药物。否则的话，就被划分为化学衍生物，或者是旧药的新的排列组合。或者根本就是一种旧药，只不过换了新的生产商而已。
划分药物的第二种方法是根据待批准药物与已上市的同类药物相比，对某种疾病的疗效是否更好。如果疗效更好，FDA就会给予它更多的关注。
这被称为“优先调查”，适用于那些代表“能比市场上现有产品更加有效地治疗、诊断和预防疾病”的药物。该机构将这些药物列在缩写为“P.”的名单上。其他所有药物都要接受常规的调查，简称为“S”。接受“常规调查”的药物，按照FDA的话来说，就是“看上去疗效与市场上已有的的药物差别不大”。
新分子实体药物并不一定是优先调查药物。对于同一病症，一种崭新的分子并不一定比旧药的疗效更好。同样的，优先调查药物也不一定都是新分子实体药物。可能一种旧药经过一定程度的改良之后，其疗效与以前相比会有实质性的飞跃。但是通常我们认为，一种药物如果被称为是创新药物，那么它一定既是新分子实体又是优先调查药物。换句话说，这种药物有着新的分子结构，并且会比市场上的旧药有显著改进（该行业常常使用“创新”这个词，但是仅仅用于指新分子实体，这就忽略了该药物与旧药相比是否有更好的临床效果这个至关重要的问题）。
让我们来看看从1998年到2002年这五年间生产的药物——这是我掌握的关于药物的生产数量和特性有完整数据的最近的五年。总共有415种新药获得了上市批准——平均每年83种。这其中，133种（32％）是新分子实体药物。其余的是旧药的改良。这133种里，只有58种是优先调查药物。平均下来，每年的创新药物还不到12种，或者说还不到总数的14％。不仅产出率很低，而且在这五年当中，情况越来越糟。2001年和2002年，每年只有7种创新药物（也就是优先调查的新分子实体药物）获得批准，而2000年是9种，1999年是19种，1998年是16种。这就是这个庞大行业五年来生产的创新药物的总数。
现在，为了对制药业生产了什么样的新药，以及是哪个公司生产了它们有一个感性的认识，让我们再仔细研究一下过去两年内生产的14种创新药物。它们确实如霍尔默先生所言是大型制药公司创造的奇迹吗？当时，美国药物研究与制造商协会大约有35个成员，包括了全世
界范围内主要的制药公司以及一些较大的生物科技公司。2001年被批准的7种创新药物中，5种是美国药物研究与制造商协会的成员研发的——2种来自瑞士的诺华（Novartis），而美国的默克（Merck）、眼力健制药有限公司（Allergan）和Gilead Sciences（一家生物科技公司）各开发了一种。诺华公司的一种药物是罕见病用药Gleevec，只适用于一种罕见的白血病，另一种药物Zometa，是治疗一种很普遍的癌症并发症的注射剂。默克获批准的药物是Cancidas，是治疗一种少见的真菌感染的注射剂，只有当其他治疗手段无效时方可使用；眼力健公司的药物是Lumigan，用于当其他治疗手段无效的情况下对青光眼的治疗；Gilead的药名叫Viread，这种药与AZT很相似，都是用来治疗艾滋病的。
2002年获得批准的7种创新药物，只有三个来自于美国药物研究与制造商协会的成员，它们分别是：Zelnorm，诺华公司（Novartis）生产的治疗便秘引起的肠易激综合征；Eloxatin，法国赛诺菲圣德拉堡集团（sanofi-Synthelabo）生产的治疗（尽管很少能够治愈）结肠癌的注射剂；以及Hepsera，Gilead Sciences公司制造的治疗B型肝炎的药物。没有一种是美国的大型制药公司研发的。
这个产量可不能证实霍尔默的高谈阔论。确实，我们偶尔能获得重要的新药。例如，有或没有Gleevec这种药，对某种特殊的白血病患者而言，可能就是生死攸关的事情。但是，近年来像这样真正的创新药物出现得太少了。这里提到的大多数药物，尽管也很有创新性，但也仅仅是当其他治疗手段无效时最后一道治疗防线而已——很少能够治愈的。根据这种趋势，我们不得不问制药业投入到研究开发中的300多亿美元都是怎么花的。我们也不得不得出这样一个结论，如果与其他行业相比，较高的价格和利润意味着对创新的激励的话，那么制药公
司没有履行好这个诺言。
创新的真正源头
产量的不足已经足够令人沮丧了。但真正的丑闻是，就连这很少的上市创新药物也几乎都来自财政支持的研究。在美国，几乎所有的研究都是被国家卫生研究所资助的，并且都是在大学、小型生物科技公司或者是国家卫生研究所内部研发的（国家卫生研究所资助的大约 90％的研究都是“校外的”，意味着这些研究主要是在医学院和教学医院里进行的。剩下的研究是“校内的”，由华盛顿特区外的研究机构的科学家们在校园里进行）。大型制药公司从1980年开始依赖财政资助的研究，主要是由于《贝赫—多尔法案》和《斯蒂文森—魏德勒法案》（Stevenson-Wydler Act）的实施。《贝赫—多尔法案》主要对校外研究适用，而《斯蒂文森—魏德勒法案》主要对校内研究适用。《贝赫—多尔法案》允许将国家卫生研究所资助的研究成果申请专利，并且可以授权某个制药公司专营而收取专利权使用费。大型制药公司越来越依赖这种方式——授权经营的药物，它们往往会将这些药物推向市场并将其附加功能申请专利。有时候，这些药物在它们被授权之前就已经完全开发好了。例如，第二章中我们提到的第一种治疗艾滋病的药物AZT，是由国家癌症研究所（国家卫生研究所的一个部门）和杜克大学的研究人员进行研究和临床实验的，直到最后才授权给葛兰素史克公司。其他很多种药物都是在准备进行大规模的临床实验的阶段才授权给了制药公司。
大型制药公司中至少有三分之一的药物是经过授权或者从外部得到的——例如从全球范围内的一些小公司得到的。你可能会以为制药公司会因为这件事而感到难堪，它们确实不想让大家知道这个秘密，但是它们显然并不为此事感到丝毫难为情，也不打算做出丝毫改变。葛兰素史克公司的首席执行官鲍勃·英格拉姆（Bob Ingram）曾经坦率地对《华尔街杂志》说：“如果外部有更好的投资机会的话，我们并不打算将钱花在内部。”葛兰素史克公司的收入中只有17％来自
授权药物，英格拉姆为此表示了遗憾。而辉瑞收入的30％是授权药物贡献的，默克的比例是35％，鲍勃·英格拉姆（Bob Ingram）认为他的公司“应当努力达到平均水平”。制药公司之间的激烈竞争并不是为了发现什么新药，而是为了争夺有限的可供授权的药物。一位发言人说：“我没有发现这种情况在未来的三到五年有暂缓的迹象。我们是在同一条跑道上赛跑。我们和他们在机场相遇；我们出来的时候他们正要进去。”让我们来看看几种不是大型制药公司发现的重要药物。
紫杉醇（Taxol）
让我们看看历史上最畅销的抗癌药物紫杉醇（Taxol）（是高纯度紫杉醇晶体paclitaxel的商标名）。这种药物是20世纪60年代开始从太平洋紫杉树的树皮中提取出来的，现在被广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌。该药所有的研究都是在国家癌症研究所的资助下进行的，在将近30年的时间里共花费了1亿8千3百万美元的财政资金。1991年，百时美施贵宝公司与国家癌症研究所签订了一项合作研究和开发协议——该协议是根据《斯蒂文森—魏德勒法案》和1986年的《联邦技术转移法》（Federal Technology Transfer Act）签订的。该公司在这项交易中的角色就是要向国家癌症研究所供应17千克高纯度紫杉醇晶体（paclitaxel）（这些晶体还是从别的化学公司购买的）。这里没有体现出它任何一点独创性。1992年，当紫杉醇（Taxol）得到FDA的批准作为治疗子宫癌的药物之后，百时美施贵宝公司获得了5年的市场垄断权，而我们知道整个研究全部是由国家卫生研究所资助的。
百时美施贵宝公司面临的唯一问题就是太平洋紫杉树太少了。这个问题在1994年被佛罗里达州立大学的科学家解决了，同样是在国家卫生研究所的资助之下。他们设计了一种方法来合成紫杉醇（Taxol）。为了赚取专利权使用费，他们很快就将这项技术授权给了百时美施贵宝公司。在这个问题上，这家
公司也没有任何创新。
紫杉醇（Taxol）在世界范围内的使用（用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌）每年能给百时美施贵宝公司带来10~20亿美元的收入，也给佛罗里达州立大学带来每年上千万美元的专利权使用费收入。该公司在获得最初FDA将该药用于治疗子宫癌的批准时并没有花费什么研究开发费，倒是后来它试图将该药用于治疗其他癌症时进行测试花了很多钱。但是，这也毫无创新之处。在紫杉醇（Taxol）的例子中，财政资金资助的研究成果拱手送给了制药公司，制药公司销售药物、进行商业探索并进行进一步的开发。为了获得这种百时美施贵宝公司既没有花钱研究又没有花钱开发的药物，公众还得支付高昂的价格。
Epogen
我们再来看看Epogen的例子，这是一种治疗肾衰竭病人的贫血症的创新药品。从技术角度而言，Epogen实际上是一种生物制剂而不是药物，因为它最初是人体中自然产生的一种物质——由肾制造的一种荷尔蒙，用于刺激红血球的再生。这种被称作促红细胞生成素（Erythropoietin）的荷尔蒙，是1976年芝加哥大学的尤金·哥得沃森（Eugene Goldwasser）发现的，他在若干个研究室中进行了基础研究，认为人体的肾必须能够制造出这样一种物质。哥得沃森和芝加哥大学都没有将这种荷尔蒙申请专利，也没有试图去合成它。而哥伦比亚大学的一项国家卫生研究所资助的研究发明了一种技术用于制造生物制剂，该大学很快将这项技术申请了专利。一家刚设立的小生物技术公司Amgen公司从哥伦比亚大学那里经过授权获得了这项技术，并开始大规模开发商业化合成促红细胞生成素分子的技术。Amgen公司现在已经成为制药业巨人，它每年通过医疗保险向肾衰竭病人销售Epogen能够赚得20亿美元的收入。因此，与紫杉醇（Taxol）的例子一样，公众需要为Epogen两次付费——第一次付费是支持了发现这种药物的研究工作，第二次通过医疗保险为购买药物付费
。哥得沃森则没有因为他的基础性研究获得一分钱。
一种分子结构与Epogen亳无二致的药物Procrit由强生公司（Johnson & Johnson）推向了市场，就像它是一种不同的物质一样。这种毫无必要的复制品是Amgen和强生公司之间一笔交易的结果。因为我们知道，贫血症不仅仅出现在肾衰竭的情况下，它还可能出现在其他病状下。特别是，它很可能是癌症治疗中病人衰弱后出现的一种并发症。在Amgen公司从Epogen上获得巨额利润之前，Amgen出于公司资金流动的需求将它授权给了强生公司。强生公司在美国销售Epogen，只能针对除肾衰竭之外的其它病症（主要是癌症），在欧洲则没有限制用途。强生公司付给Amgen数百万美元，并保证在未来支付专利使用费。强生公司的分部Ortho将这种药物取名为Procrit进行推广。Procrit每年在全球的销售额大约是30亿美元，这其中的一小部分付给了Amgen。而Amgen需要将它所有关于Epogen销售收入的1％付给哥伦比亚大学。为了不被强生公司击败，Amgen现在获得了另一种疗效更长的相同药物的批准，名字为Aranesp，它希望能用这种药与Procrit展开竞争，同时又不会违背最初的交易 合同 。这些药物虽然名字不同，但实际上都是同一种药物。
在这个例子中，一种十分重要的创新药物的基础研究工作又是在制药业外部进行的。与紫杉醇（Taxol）不同的是，紫杉醇在百时美施贵宝公司获得授权之前已经进行了临床实验，而促红细胞生成素（Erythropoietin）则必须先由Amgen公司进行生物合成，然后才能进行临床前实验和临床实验。我从Amgen那里了解到，强生公司对促红细胞生成素（Erythropoietin）几乎没有什么贡献。强生向Amgen付费，仅仅是为了获得销售这种药物以及开发它的其他功能的权利。很明显，如果从商业推广角度讲，Amgen和强生公司都
是十分具有创新精神的，但是这种创新与最初发现荷尔蒙及其对贫血症的治疗作用无关。
Gleevec
Gleevec，商标名为甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）的故事略有不同。制药公司——这里是诺华公司——将分子申请了专利并推向市场，但是药物的主要作用则是由国家卫生研究所资助的大学研究人员发现的。在2001年批准的7种创新药物中，Gleevec能够以很小的副作用阻止一种罕见的慢性骨髓性白血病的恶化（药效能够持续多长时间尚不清楚，因为这仍是一种新药）。白血病实际上是一种血液的癌症，在没有Gleevec之前，得这种病的患者除非接受十分危险的骨髓移植手术（还得假设有合适的骨髓捐赠者），否则只有等死。因此，可以说Gleevec是那些“突破”中真正的突破。诺华公司将这种药物作为公司创新的标志广为宣传。例如，在它的一个广告中，一位年轻的妇女微笑着说：“不久以前，我整天想的都是癌症。现在我的感觉非常棒，我得不断提醒自己——我是一个癌症患者。”在正文部分则有这样的声明“诺华公司很快就让她完全免受癌症之苦。”
然而，事实并不是这样。诺华公司只是帮了一点小忙而已。故事开始于1960年，当时在显微镜下发现慢性骨髓性白血病患者有一种特殊的染色体。宾夕法尼亚大学首次发现了这个染色体，因此新染色体被称之为“宾夕法尼亚染色体”。稍后许多实验室的研究发现宾夕法尼亚染色体携带一种基因，直接产生一种异常的酶。这种酶导致白细胞带有癌细胞的特性。相似的酶也出现在其他一些癌症中。根据这些研究，以色列和诺华公司的化学家准备合成一种能够抑制这种酶的活动的分子。诺华公司1994年将一些抑制剂申请了专利，并将它们加入到未来可能有用的备选药物中去。
诺华公司的管理层一开始压根儿没想到这些抑制剂会对治疗慢性骨髓性白血病有什么作用。后来，波特兰的俄勒冈州健康与科学大学的一位研究人员布赖恩·德鲁克（Brian J. Dr
uker）对这一问题开始感兴趣。通过诺华公司的一位科学家尼古拉斯·里顿（Nicholas Lydon），他获得了该公司最有效的一些抑制剂。他发现甲磺酸伊马替尼在抑制癌症细胞上效果最好，并且它对正常的血细胞没有影响。这种针对性的作用在癌症治疗中简直闻所未闻，德鲁克于是催促诺华公司赶紧开发这种药物。
但是，据德鲁克说，该公司对在甲磺酸伊马替尼上进行进一步的临床研究中并没有表现出什么热情。这种不情愿到底是因为该公司估计甲磺酸伊马替尼的市场不大，还是因为在狗的身上大剂量使用时出现了中毒症状，我们不得而知。但是，德鲁克坚持己见，最终诺华公司同意在他的诊所和另外两个地方进行谨慎的、小规模的临床实验。到1999年，德鲁克在美国血液学家的一次全国会议上报告了他在这方面的研究结果，结果是成功有效的。消息迅速传开，诺华公司于是决定扩大临床实验的规模。两年之内，实验就完成了，FDA批准了该药物。因此，诺华公司为Gleevec花费的大部分研发成本，是在该药物已经被科学证据证实有效之后才投入的。
类似这样的故事连篇累牍。《健康事务》（Health Affairs）杂志最近发表的一项研究指出，1998年，临床药物的专利申请中所引用的科学论文只有15％来自制药业，而54％来自学术研究中心，13％来自政府机构，剩下的来自其他公众机构和非盈利组织。请记住，这里包括对所有新药和医药创新的专利申请，而不仅仅是临床实验证明重要的药物。如果将数据仅仅限定在真正的突破性药物上时，制药业所占的比例毫无疑问将会更低。
公共公民组织通过《信息自由法》获得了国家卫生研究所在2000年2月起草的一份未发表的内部文件，这份文件中也有相似的比例估计。国家卫生研究所选出1995年最畅销的5种药物（Zantac, Zovirax, Capoten, Vasotec和Prozac）进行分析，发现直接导致这些药物被发现和开发的17篇科学论文中有1
6篇来自制药业外部（礼来公司资助了开发Prozac的四个关键研究中的一个）。而在所有的相关文献中，只有15％来自制药业内部，55％来自国家卫生研究所资助的实验室，还有30％来自国外的学术机构。
美国国家经济研究局（the National Bureau of Economic Research）1997年的一份报告指出，1965年至1992年间最有效的21种药物中的14种是公共研究发现的。《波士顿环球报》(Boston Globe）的一项调查表明，1992年到1997年间最畅销的50种药物中的45种获得过政府资助。这样的例子不胜枚举。毫无疑问，财政资助的医药研究——而不是制药公司进行的研究——是创新药物的最主要来源。对于治疗艾滋病和癌症的药物来说，尤其是这样。梅里尔·古兹内尔（Merrill Goozner）在他的著作《8亿美元的药丸》（The $800 Million Pill）中详细介绍了这些药物的发现和研究过程，并且清晰地展示出财政资金资助的研究的重要作用。
两次付费
想到纳税人对大型制药公司做出的巨大贡献，你可能会认为制药公司在药品价格上会有很大的优惠。如果这样想，你就错了。让我们来看看紫杉醇（Taxol）和Gleevec的定价。
紫杉醇（Taxol）上市的时候，治疗一年需要花费1万到2万美元——这是其生产成本的20倍。你一定还记得百时美施贵宝公司在最初的研发过程中一分钱也没有花，只不过在后来为了扩大该药的使用范围而资助了临床实验的开发。目中无人的百时美施贵宝公司在紫杉醇（Taxol）五年的市场垄断权到期之后，通过与准备进入这个市场的通用名药制造商打官司，终于又赢得了三年的时间。拿2003年来说，该公司向国家卫生研究所交纳了3千5百万美元的专利权使用费，而它在这种药品上赚得的收入是90亿美元（专利权使用费协议规定的是收入的05%）。而同时，政府又通过医疗保险系统返还给百时美施贵
宝公司数亿美元的资金。
按照诺华公司给Gleevec的定价，治疗一年需要花费2万7千美元。诺华的总裁兼首席执行官丹尼尔·魏思乐在一本新书中承认，Gleevec获利丰厚。我认为的确如此，因为它的开发过程进展迅速，同时它还是一种罕见病用药从而能够享受税收优惠。他还承认了Gleevec的定价部分参考了干扰素（Gleevec取代其成为慢性骨髓性白血病的治疗药物）的价格。也就是说，价格是市场所能够承受的价格。治疗这种致命疾病的药物价格高得吓人，诺华公司宣布对收入有限者给予一定的折扣。但是根据2003年《纽约时报》的一篇文章，这项计划并没有很好地实行，特别是在那些贫困国家里，只有极少数病人能够免费得到药物。在我参加的一次会议中，有一个听众向魏思乐抱怨说，他的一个朋友身患慢性骨髓性白血病并且有得到优惠的资格，但是却很难得到优惠。我听后一点也没有觉得奇怪。
此类例子中最极端的恐怕是伊米苷酶（Cerezyme），这是由Genzyme公司（一家生物科技公司）合成的酶。这种药物被用于治疗一种极其罕见的病——高雪氏病（Gaucher’s Disease），这种病在全世界范围内只有大约5 000名患病者。研究和早期的开发工作全部由国家卫生研究所的科学家完成，其中有两名科学家离开了原来的研究所设立了这家公司并继续他们的研究［早期工作中最主要的贡献者是罗斯科·布雷迪（Roscoe Brady），他发现了高雪氏病的成因，但他依然在研究所工作］。患者服用伊米苷酶每年需花费20万到30万美元。根据梅里尔·古兹内尔的《8亿美元的药丸》，至少有一位患者对该公司表示了不满。这位患者的父亲说：“这是政府开发的药物，并不是Genzyme公司的成果。这是国家卫生研究所的功劳。但是政府一旦将这些智力资产转移给制药公司，就完全失去了控制药物价格的权利。”
一个更近的例子是罗氏公司（Roche）治疗艾滋病的新药Fuzeon。该药2